Mildenbergers wohl bedeutendster Kampf fand am 10. September 1966 im Frankfurter Waldstadion statt. An jenem Tag lieferte der amtierende Europameister vor 45.000 Zuschauern dem Schwergewichts-Weltmeister Muhammad Ali bis in die zwölfte Runde einen großartigen Kampf und machte diesem schwer zu schaffen. Er setzte Ali vor allem in der sechsten und siebten Runde mit seiner gefürchteten Linken unter Druck. Doch wegen einer Platzwunde über dem linken Auge nahm der Ringrichter den angeschlagenen Mildenberger in der zwölften Runde aus dem Kampf. „Es war mein schwerster Kampf seit dem Titelgewinn gegen Sonny Liston“, sagte Ali nach seiner sechsten erfolgreichen Titelverteidigung und kündigte an, nie wieder gegen Karl Mildenberger boxen zu wollen. Es war der erste Schwergewichts-Weltmeisterschaftskampf, der in Deutschland ausgetragen wurde. Der Kampf wurde in 11 europäischen Ländern live im Fernsehen übertragen, nicht aber in Deutschland.

Als Muhammad Ali 1967 der Titel aberkannt wurde, war Mildenberger erneut Weltranglistenerster. In einem WM-Ausscheidungskampf erlitt er jedoch gegen den Argentinier Óscar Bonavena am 16. September 1967 in Frankfurt eine schwere Niederlage nach zwölf Runden und ging dabei viermal zu Boden.

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